氧化应激导致体外受精植入失败

人类生殖的生物学功效并不被认为是高度有效的。大约30-50%的早期妊娠会自发流产，大多数病例在植入时流产。此外，自发流产占临床妊娠的15-20%。

氧化应激是一种局部抗氧化防御机制和自由基产生之间不平衡的临床情况。由于活性氧（ROS）的过度产生，无论抗氧化系统功能是否减弱，该临床实体都会在女性生殖系统的生理学中造成不适宜的缺氧环境。在特发性复发性妊娠丢失、自然流产、胚胎发生缺陷、葡萄胎和药物致畸性中，许多假说将氧化应激和应激诱导的胎盘功能障碍复杂化。此外，在抗磷脂综合征中，抗磷脂抗体的产生与氧化应激引起的磷脂修饰之间存在联系。

为了成功怀孕，适当的做法是在氧化和炎症过程之间保持特定的平衡，并且它们之间的相互作用必须是确定和精确的。据报道，这些系统的损害及其相关性可能会导致自发性流产和植入失败。病理生理学尚未阐明的问题是复发性妊娠丢失（RPL）或反复植入失败（RIF），在管理过程中尚不能保证成功。RPL在生殖年龄女性中的发病率为0.5-3%，其中50-60%为特发性。

RIF与三次在体外受精（IVF）中重复种植优质胚胎失败有关。IVF植入失败的原因可能是子宫、男性或胚胎病因，以及选择的特定IVF方案。高龄产妇、体重指数升高、吸烟、压力水平、免疫因素，以及导致慢性子宫内膜炎和解剖异常的子宫内任何感染性有机体，构成反复植入失败的多个风险因素。

在许多研究中，尽管免疫系统和氧化过程具有各自不同的病理生理机制，可能与RPL和RIF有关。新的研究趋势还包括免疫调节治疗、抗氧化治疗和抗炎因子等。

此外，氧化应激不仅在妊娠成功中起着关键作用，似乎随着更多次的反复失败而增加。

氧化应激导致体外受精植入失败

已发现发育异常、胚胎破裂和形成与活性氧物种有关，这可能导致反复流产和自然流产。此外，体外受精的成功程度取决于活性氧的过量产生，氧化应激通过不同程度的作用导致IVF植入失败。

ROS在女性生殖道中的位置非常多样和重要，包括卵母细胞、胚胎、输卵管液以及卵泡液，正如许多动物和人类研究所提到的那样。这是因为卵巢中有许多不同的细胞产生活性氧，如内皮细胞、吞噬性巨噬细胞和固醇生成的实质细胞。此外，在整个月经周期中，SOD的存在随着浓度的增加而被证实，尤其是在怀孕早期。活性氧的作用机制是通过对靶细胞大分子（如核酸、脂质和蛋白质）造成过氧化损伤。

受精所必需的是正常的细胞机制，这些机制受到脂质过氧化的干扰。这是因为活性氧以脂质中多不饱和脂肪酸中碳原子之间的双键为目标，导致生物膜的离子通道和膜酶功能紊乱。

卵母细胞和胚胎中的线粒体是另一个容易受到氧化应激影响的领域。线粒体对细胞的正常功能至关重要，如代谢活动的任何干扰都可能导致问题（ATP的生成）。此外，活性氧主要产生于线粒体。由于线粒体DNA中未发现组蛋白，这使得线粒体容易受到氧化应激引起的损伤，从而导致活性氧泄漏到细胞质中。

卵泡液中含有许多活性氧和抗氧化剂，可以保护卵母细胞免受活性氧的损伤。生育能力和正常卵母细胞发育以及细胞膜、细胞骨架和卵母细胞DNA都受到抗氧化系统失调的影响。与男性不育因素和输卵管不孕患者相比，不明原因生育患者接受体外受精的女性，其卵泡硒浓度较低。受精失败的卵母细胞卵泡中GSHPx活性低于亲子受精的卵泡。因此，这表明受精能力取决于卵母细胞环境中氧化应激的存在以及抗氧化活性的降低。

腹腔液可能会对精子功能产生负面影响。因此，腹腔液对早期胚胎发育和正常受精至关重要。腹膜液中的抗氧化剂和活性氧浓度保持平衡，使活性氧保持在生理范围内。精子、卵子以及受精卵/胚胎都会受到周围体液中高浓度ROS的损害。尽管如此，较低浓度的活性氧对精子和卵母细胞之间的融合过程至关重要。因为腹膜液与输卵管液持续接触，因此过氧化物和抗氧化剂水平之间的不平衡可能会损害输卵管内的早期胚胎。

碎片化和不平等分裂可能导致胚胎出现异常。有一种假说认为，在体外培养条件下，高水平的氧浓度可能会导致胚胎缺陷。因为ROS作用于胚胎的细胞分子可能会阻碍胚胎发育。很明显，胚胎本身通过胚胎代谢以及周围环境产生活性氧。
胚胎细胞和外部环境可能是活性氧的来源。ROS可由植入前胚胎产生，涉及NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶和氧化磷酸化等过程。辅助生殖依赖于外源性活性氧。

为了保护胚胎免受氧化应激和周围环境的影响，胚胎有很多保护程序。卵母细胞和胚胎周围的环境中含有维生素C、谷胱甘肽、牛磺酸和牛磺酸等非酶抗氧化剂，它们保护卵母细胞和胚胎免受外部活性氧来源的影响。SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶是防止活性氧的内部抗氧化剂。

细胞快速分裂所需的关键细胞器受到活性氧的影响，延缓胚胎发育。高剂量的过氧化氢可能会导致胚胎分裂，而细胞凋亡只在分裂的胚胎中出现。

已经研究了ROS在胚胎发育中的作用，表明在接受ICSI的患者中，第1天培养基中的ROS浓度与受精和胚泡发育呈负相关。IVF和ICSI周期中较低的妊娠率与第1天培养基中ROS浓度的增加有关。受精、胚胎发育和妊娠的一个预测因素是第1天培养基中的ROS浓度。与其他研究相比，有人指出，患者的真实结局受活性氧的影响，而不仅仅是受精和胚胎发育。体外受精中使用的大量细胞瘤、卵母细胞和精子可能是活性氧的来源。尽管众所周知，即使使用单个精子，ICSI也会受到ROS的影响，但这表明它可能是ROS的其他潜在来源。由于假设精子和卵母细胞暴露时间越长，氧化应激损伤的风险越高，体外受精实验室使用的授精时间是否在氧化应激损伤中起作用，在调查中有相反的结果。一些研究表明，体外受精有更有利的效果，配子授精时间缩短，而其他研究表明两者之间没有相关性。

女性生殖道与氧化应激管理

几项体内外研究报告称，在不孕症患者中使用抗氧化剂后，精液质量和男性生育能力都有显著改善。这导致了这样一种假设，即抗氧化剂的使用也可能对女性不孕症产生有益的影响，尽管在这一领域的研究很少。在一项针对黄体期缺陷患者的多中心随机对照研究中，对每天补充750mg维生素C进行了评估。据报道，与对照组相比，治疗组的血清孕酮浓度显著升高，此外妊娠率更高。另一项研究报告称，在有黄体期缺陷和反复流产史的健康女性中发现较低的抗氧化剂浓度，支持上述发现。此外，另一项研究表明，与对照组相比，补充维生素C的患者的体液中的维生素C浓度更高。在同一项研究中，虽然没有统计学意义，但补充维生素C的患者组的妊娠率也更高。动物研究表明，口服抗氧化剂后，女性的子宫和卵巢功能受损，生殖健康也会出现副作用。

对于临床医生和研究人员来说，由于氧化应激导致的IVF植入失败是一个具有挑战性和复杂的问题，因为它不是一个整体和标准化的方法。也许最好的选择是根据病因和每位患者的特殊特征进行个性化治疗，因为它在体外受精患者的几个生物学和分子机制中起着关键作用。活性氧不仅为治疗方案提供了一个领域，而且还对每对夫妇进行了初步评估，这可以通过设计新的研究和建立新的体外受精方案来实现。