为什么会出现子宫内膜异位症？

虽然有几种理论可以解释子宫内膜异位症的原因，但最广泛接受的是桑普森的月经逆行理论。桑普森的理论得到了数据的支持，这些数据表明女性通常会出现月经逆流；由流出道梗阻性缺陷引起的逆向血流增加显著增加了子宫内膜异位症的患病率。子宫内膜干细胞已被广泛研究，并已被证明有助于子宫内膜异位症的发展时，运输到骨盆。与无子宫内膜异位症的女性相比，有子宫内膜异位症的女性在月经期有更多的基底细胞样细胞；这些细胞可以分化成子宫内膜异位结构。这些子宫内膜前体干细胞可能在异位病变的形成中起着至关重要的作用。

吸引并导致骨髓源性干细胞在子宫内膜和子宫内膜异位症中植入的因素已被确定。SDF-1是一种参与造血和间充质干细胞迁移的趋化因子。在子宫内膜异位症植入物中，雌激素增加了SDF-1的表达，随后优先将干细胞吸引到这些植入物中。在动物模型中，阻断SDF-1受体（CXC-R4或CXC-R7）可抑制病变生长，表明阻断干细胞流量是治疗子宫内膜异位症的一种潜在方法。此外，子宫内膜中的间充质干细胞可以直接传播并发展为异位内膜异位症病变。在小鼠模型中发现了循环子宫内膜异位症衍生的干细胞，这表明病变中干细胞的血液传播可能很广泛，并有助于产生远离腹膜腔的病变。尽管干细胞已被证明可以从异位内膜转移到在位内膜，但掺入发生不当，往往发生在错误的位置，从而改变细胞间的通讯。

体腔化生理论表明，子宫内膜异位症可由腹膜、胸膜和卵巢的间皮细胞的化生变化引起。月经前期女孩子宫内膜异位症和胸部子宫内膜异位症的病例报告支持这一理论。血液和淋巴扩散的存在表明子宫内膜异位症是全身性的。需要进一步的机制研究来支持子宫内膜细胞通过血管或淋巴系统传播的补充理论。

基因组改变

子宫内膜异位症没有明确的遗传模式。对同卵双胞胎的研究表明，子宫内膜异位症的发展具有高度一致性。经手术证实患有子宫内膜异位症的母亲的女儿患此病的风险是无子宫内膜异位症母亲的女儿的两倍以上。患有子宫内膜异位症的女性，若其一级亲属也患有子宫内膜异位症，则往往会出现严重的疾病。此外，这种联系可以延伸到一级亲属之外。总的来说，这一证据表明子宫内膜异位症有明显的基因贡献。
为了确定候选基因，在不同人群中进行了全基因组关联研究。这些研究可以通过比较子宫内膜异位症患者和非子宫内膜异位症患者的基因组来确定感兴趣的位点。尽管在这些研究中发现了过多的遗传变异，但检测到的变异只占所述遗传力的一小部分；事实上，没有单一的子宫内膜异位症基因存在。
对许多候选基因的分析已经确定了几个有希望的目标。这些靶点包括DNA错配修复、细胞信号和癌症相关基因。在一项对24例子宫内膜异位症患者的研究中，在癌症相关基因（KRAS、ARID1A、PIK3CA和PPP2R1A）中发现了体细胞突变，为病变如何侵入和存活提供了额外的解释。在子宫内膜异位症中也发现了许多表观遗传学改变，这表明遗传或表观遗传学损伤的组合导致子宫内膜异位症，尽管需要进行功能研究以确认其对发病机制的影响。
子宫内膜异位症的关键生物学过程

子宫内膜异位植入物的生长依赖于雌激素类固醇激素雌二醇。除了从卵巢产生雌二醇外，雌二醇的局部产生还由类固醇生成酶介导，包括子宫内膜异位病变中的芳香化酶。雌二醇刺激前列腺素，导致前列腺素介导的雌二醇产生的前馈机制。异位子宫内膜组织过度表达雌激素受体β（ERβ），导致雌激素受体α（ERα）的抑制，导致ERα介导的孕酮受体诱导减少。最终，内质网β促进细胞存活并使炎症永久化。
孕酮通常抑制雌激素依赖性子宫内膜增生，引起子宫内膜蜕膜化，并作为抗炎剂。子宫内膜异位症患者对黄体酮的耐药性是在体外研究表明黄体酮不能诱导维甲酸产生后首次提出的。缺乏维甲酸的产生导致子宫内膜异位病变中雌二醇浓度升高，进一步促进生长。此外，子宫内膜异位症患者的孕酮受体亚型B（PR-B）和孕酮受体亚型A（PR-A）比率较低。PR-A是PR-B的显性阻遏物，而PR-B是对孕酮的强烈反式激活物，这表明孕酮抵抗部分是由PR-B的降低介导的。人类子宫内膜的基因表达谱显示，子宫内膜异位症妇女在胚胎着床期间孕酮靶基因的数量减少。这些基因参与蜕膜化和免疫调节，表明子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜也具有孕酮抵抗。孕酮抵抗也由表观遗传变化介导。参与异常甲基化的初步证据来自研究表明同源框蛋白Hox-A10（HOXA10）在在位子宫内膜中高度甲基化（即沉默）。HOXA10是孕酮的靶基因，孕酮是着床所必需的，但在排卵后它没有表现出正常的峰值表达。进一步的研究表明PR-B启动子位点高度甲基化。此外，内质网β在子宫内膜异位症中低甲基化，提高雌激素介导的病变存活率。孕酮抵抗是子宫内膜异位症的一个重要临床特征，促进了增殖，并可能限制孕酮治疗的局部效应。子宫内膜异位症病变对孕酮的异常反应导致雌激素丰富的促炎症环境，进一步介导了该疾病的全身效应。
炎症是子宫内膜异位症的基本特征；然而，炎症是引发疾病的过程的一部分，还是导致疾病永久化的因素尚不清楚。雌二醇通过激活子宫内皮细胞内的环氧合酶-2，以前馈机制增加前列腺素E2的生成。由于前列腺素的中心作用，考虑到前列腺素的中心作用，非甾体抗炎药（NSAIDs）仍然是子宫内膜异位症相关疼痛的可行治疗选择。细胞因子浓度在子宫内膜异位症中异常上调。大量研究表明，受影响患者的IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α、CCL2、CCL5和VEGF浓度增加。促炎细胞因子的涌入激活活化B细胞的核因子-κ轻链增强子，从而加重炎症反应并拮抗孕酮的作用。还观察到免疫细胞分布异常。虽然血液中的淋巴细胞总数没有变化，但腹膜液中的淋巴细胞数量增加。腹腔巨噬细胞的浓度也会增加，并通过促进血管生成而矛盾地刺激子宫内膜异位病变。自然杀伤细胞的细胞毒性降低也可能提高病变存活率。此外，在受该疾病影响的女性血清中也检测到子宫内膜和卵巢抗原抗体。这些结果表明子宫内膜异位症具有类似于自身免疫性疾病的特征。