子宫内膜容受性是什么意思？

子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力，即允许胚胎在子宫腔内进行定位、粘附、侵入等过程的能力。在每个月经周期中，子宫内膜只有在一段特殊时期才具备良好的容受性，这个时期通常被称为种植窗(WOI)。WOI一般在排卵后6～10d，即大约在正常月经周期的第20～24天。植入窗口的特点表现为分子和组织学产生变化，如上皮细胞增殖抑制、上皮细胞重塑以及基质细胞发生蜕膜化，这些变化由类固醇激素、雌激素(E2)与孕激素(P4)以及其他生长因子以时间依赖性方式调控。

良好的子宫内膜状态是成功妊娠的关键。据报道，约2/3的植入失败或妊娠丢失病例可归因于子宫内膜的因素。子宫内膜容受性不佳不仅影响胚胎的着床，还会影响胚胎远期的发育和胎盘的形成。迄今为止，子宫内膜容受性的病理生理机制尚未完全阐明。研究表明子宫内膜容受性受到多种因素的调节，包括子宫解剖因素，免疫和代谢方面的影响以及内分泌的调节等。

1、解剖因素

正常的子宫解剖结构是胚胎成功植入和妊娠结局良好的前提因素。研究证据表明，子宫解剖形态异常与反复妊娠失败密切相关。尽管先天性子宫畸形对妊娠结局有着较大的影响，其是否会引起母体不孕仍存在争议。此外，女性生殖系统疾病导致的宫腔粘连、子宫内膜息肉、子宫肌瘤和子宫内膜异位症等后天性子宫异常表现，可能破坏子宫内膜内环境稳态，导致母体内膜容受性减弱。

宫腔粘连

多种原因所致的子宫内膜损伤会导致宫腔粘连，从而改变宫腔的形态结构甚至分子水平，进而影响子宫内膜容受性，引起不孕、胚胎种植失败以及流产等各种不良妊娠结局。宫腔粘连对子宫的影响主要表现为子宫内膜变薄，宫腔容积下降，胞饮突稀少并且发育成熟度受损。近年来的研究表明，宫腔粘连的子宫内膜在分子水平也发生了改变，与内膜容受性相关的一些因子的表达水平明显下降，包括白血病抑制因子(LIF)、整合素αvβ3、同源框基因家族的HOXA10等。

子宫内膜息肉

子宫内膜息肉是指一种子宫内膜局部过度生长的疾病，息肉由内膜腺体、间质以及血管等组成。早期研究发现，不孕患者宫腔内常伴有子宫内膜息肉发生。而Isikoglu等则发现，子宫内膜息肉(＜1.5cm)对体外受精后的胚胎种植率与临床妊娠率无明显影响。合并子宫息肉的不孕患者接受宫腔镜息肉切除术治疗后，胚胎种植成功率较未手术患者有所提升。但是，息肉切除术后进行体外受精的时间点(下一个月经周期、2～3个月经周期后或＞3个月经周期后)并不影响最终的胚胎种植率以及活产率。有证据表明子宫内膜息肉会导致糖蛋白、芳香化酶、炎症标志物水平升高，HOXA-10和-11信使ＲNA水平降低，而后者与子宫内膜容受性有关。

子宫内膜异位症

子宫内膜异位症患者合并不孕时，体内异位内膜主要通过影响原位子宫内膜功能，从而降低辅助生殖成功率。因此，为了提高辅助生殖技术的有效率，首先考虑的是减弱异位内膜对正常内膜的抑制作用。在胚胎植入时，雌激素受体(EＲ)通常处于较低水平，而在内膜异位症患者内膜中EＲ水平则呈上调表现。所以，使用促性腺激素释放激素(GnＲH)激动剂，可通过抑制E2治疗内膜异位症，改善子宫内膜容受性。Surrey等发现，预先使用GnＲH激动剂治疗内膜异位症3个月后，可显著改善随后的辅助生殖治疗的妊娠结局。虽然如此，也有学者认为，内膜异位症并非影响子宫内膜容受性，而是通过影响母体卵细胞质量从而影响妊娠结局。

子宫肌瘤

子宫肌瘤干扰妊娠，可能是通过改变子宫腔容积、破坏子宫内膜环境等因素实现，且受到子宫肌瘤大小以及发生位置的影响。Pritts等发现黏膜下肌瘤与子宫壁内肌瘤易突入子宫腔，导致腔内容积变化，因而导致更低的胚胎植入率以及妊娠率。研究证据表明，内膜基质细胞在WOI期HOXA10水平下降明显，这可能是子宫肌瘤破坏子宫内膜容受性的潜在分子机制。

2、免疫因素

良好的妊娠结局依赖于母体内人体非特异性(innate)免疫系统与获得性(adaptive)免疫系统的平衡。子宫微环境中存在大量的免疫细胞，在妊娠建立的过程中，这些免疫细胞通过分化重塑，呈现出不同的作用，协助调节子宫微环境的免疫平衡。胚胎作为一个半异体，母体对其的免疫耐受的建立过程是非常重要的。调节性T细胞(Tregs)是CD4+CD25+T细胞，在妊娠过程中具有抑制免疫反应的作用。在早期妊娠，增加的Treg会产生免疫抑制因子(如白介素10)，以诱导免疫耐受。另一种参与母胎免疫耐受的免疫细胞是子宫自然杀伤(uNK)细胞，这是一种在子宫内的特殊类型NK细胞，在怀孕期间，uNK细胞通过干扰素-γ减少子宫内膜的炎症反应，并通过表达一些免疫调节分子来抑制T细胞的功能。

研究证据表明，慢性子宫内膜炎(CE)会导致产妇拥有较差的妊娠结局。当反复妊娠失败患者合并CE时，胚胎种植率降低且流产率提高。对反复妊娠失败患者外周血样本进行分析后发现，其中免疫细胞的组成以及部分免疫细胞(如CD56+NK细胞、CD163+巨噬细胞等)所占比例与患者是否合并CE无关。但是，诸多类型免疫细胞所占比例(如CD+68巨噬细胞、CD8+T细胞、Foxp3+调节性T细胞等)在反复妊娠失败合并CE患者的子宫内膜样本中明显提高。因此，这些类型的免疫细胞可能通过影响内膜环境，导致子宫内膜容受性降低，从而引起反复妊娠失败。一项多中心回顾性研究发现，反复种植失败合并CE患者经过抗生素治疗后，其中75.4%的患者CE有明显改善，其余仍有CE表现。CE改善组患者在进行IVF治疗后，具有更高的妊娠率及活产率。提示改善子宫内膜内免疫环境对于提升反复种植失败患者妊娠结局十分重要。

3、代谢因素

对人类子宫内膜的转录组学分析发现非容受性子宫内膜中存在代谢相关基因的差异表达。患有代谢性疾病(如多囊卵巢综合征和糖尿病等)的患者的低生育力现象也提示代谢失衡可能会影响妊娠结局。有氧糖酵解和乳酸堆积是着床过程重要的代谢特征。在母胎界面，子宫腔处于生理性低氧状态。早孕时期，母体子宫通过有氧糖酵解产生大量乳酸，子宫腔上皮V-ATPase的表达量在胚胎种植时显著上升，提示乳酸酸化的子宫微环境可能有利于胚胎种植。基于乳酸对免疫细胞和肿瘤的影响，有研究者提出子宫中释放的乳酸可能对妊娠早期的滋养细胞和免疫细胞产生类似的影响，特别是促进母体血管生成和滋养层侵袭、迁移以及调节蜕膜免疫细胞，以确保局部免疫耐受和对病原体的防御。蜕膜化过程中，有氧糖酵解相关基因和因子被大量诱导。孕酮通过Pi3k-Akt信号通路激活低氧诱导因子1α(HIF1α)和c-Myc，以维持蜕膜细胞中的有氧糖酵解。而乳酸产生的抑制则会导致蜕膜受损和增殖减慢。有学者指出在妊娠早期乳酸积聚的子宫微环境可能影响免疫反应，但目前关于妊娠过程中的免疫代谢的研究较少，子宫内膜免疫代谢异常与不良妊娠结局的直接因果关系仍有待阐明。

4、内分泌因素

健康女性的正常月经周期依赖适当的E2与P4水平来维持。子宫内膜状态随着P4和E2周期性的变化而发生改变，出现周期性的损伤与修复。在子宫内膜中，各种类型细胞对建立妊娠均有重要意义。子宫内膜上皮细胞在着床过程中参与母-胚通讯，基质细胞转变为分泌类型细胞(即蜕膜化)，具有促进生长和发育的重要作用。P4和E2是上述功能的主要调节因素，通过多种旁分泌、近分泌和自分泌因子在时空上协调子宫功能。

雌激素功能

EＲα是雌激素作用的主要驱动力，EＲα缺失的小鼠子宫发育不良且不育。上皮特异性缺失EＲα的小鼠，表现出雌激素反应基因的异常表达和着床失败。一项前瞻性的临床研究也发现，子宫内膜厚度欠佳的女性表现出异常的EＲα表达模式，与EＲα结合的基因也存在差异表达，且这些基因可能通过影响增殖和血管生成从而在植入过程中发挥作用。

E2对特定基因的时间调控是早期妊娠成功的关键步骤。在小鼠中，E2在着床前被分泌并诱导多种因子的表达，其中包括Lif。它是白细胞介素-6细胞因子家族的成员，缺失会导致小鼠的着床失败。Lif通过其受体Lifr与辅助受体gp130结合，继而激活Stat3下游信号通路。这一信号转导是至关重要的，因为子宫缺失编码gp130或Stat3的基因均会导致着床失败。在有生育能力的妇女中，子宫内膜LIF在植入前后表达水平升高，而在不孕妇女中，LIF的表达水平较低。另外，部分在小鼠模型中被验证的影响着床的因子，也被证明是通过影响Lif的表达从而调控了胚胎种植的过程。但是我们应该谨慎看待这种Lif表达的变化，到底是原因还是因为内膜容受性降低所导致的结果。目前关于LIF对人类的子宫容受性和着床是否必需还没有定论。一项队列研究发现，不孕症妇女应用LIF后，其妊娠结果并未有明显改善。考虑到LIF在子宫内短暂性表达，长期全身性LIF应用可能是不合适的。

孕激素功能

P4对于妊娠的发生与维持十分重要。随着妊娠的发生，P4水平逐步提升，并通过孕激素受体(PGＲ)发挥作用，为胚胎着床做好准备。经典的孕激素信号通路包含两种亚型的PGＲ，即A型与B型，其中PGＲ-A是着床的关键亚型。

P4诱导的辅助伴侣Fkbp52是优化PGＲ活性所必需的。在Fkbp52-/-雌性小鼠中，子宫对P4的反应性受损，雌激素样的信号增强。此外，抗氧化蛋白Prdx6的表达在Fkbp52敲除鼠中减少，使得内膜更容易受到氧化应激的影响。如果暴露在氧化压力下，尽管补充了P4，Fkbp52-/-小鼠仍表现为植入失败；但如果补充抗氧化剂，这种失败就会逆转。此外，PGＲ还招募类固醇受体共激活因子2(SＲC-2/Ncoa2)以发挥最佳效能。子宫内膜Ncoa2缺失会导致PGＲ功能缺陷，进而导致围着床期失败。另外，SＲC-2在人子宫内膜的表达也表明其在优化P4功能中的作用。

在女性子宫内膜中，内膜上皮细胞(EECs)与内膜基质细胞(ESCs)可能通过孕激素相关信号通路发生相互作用，共同营造适合胚胎着床的内膜环境。P4在子宫会诱发Ihh，而Ihh在子宫缺失会导致植入失败。Ihh主要由上皮细胞表达，通过与其受体的相互作用，介导基质细胞的增殖。这些结果表明，Ihh的旁分泌信号在对子宫内膜容受性和着床的过程起到上皮－基质相互交流的作用。孕激素可以上调人子宫内膜IHH及其受体的表达，暗示其在人类胚胎植入中也可能发挥作用。当敲除成年小鼠子宫EECs的PGＲ后，雌性小鼠因出现胚胎粘附障碍而表现为不孕。有趣的是，除了EECs外，ESCs内的P4相关基因表达也出现了明显下调。进一步对子宫内膜上皮标本行测序结果提示，涉及胞外基质、细胞粘附等信号通路均发生改变。这些结果提示P4对内膜细胞间作用以及维持正常内膜容受性具有重要的影响。另有研究发现，调控Pgr水平的转录因子(如Foxo1、Gata2和Hand2)对ESCs蜕膜化以及胚胎植入也十分重要。

围经期随着P4水平逐渐降低，内膜细胞释放的基质金属蛋白酶(MMP)水平逐步提升。在细胞水平及动物模型中均发现MMP的表达水平受到P4的抑制。借助3D共培养体系，Evron等发现P4可以有效降低ESCs中的MMP-2与MMP-9水平，进而增加EECs内PB1表达量，使得滋养层更易粘附，即反映了可拥有更好的内膜容受性。而P4是通过结合其受体PGＲ-B降低MMP-2的表达水平，且PGＲ-B受到其他两种亚型的PGＲ(PGＲ-A和PGＲ-C)反向调控。虽然如此，在ESCs发生蜕膜化后，MMP-1、-2、-9表达水平却明显升高。但是，这种表现并不受P4影响，而受E2调控，即E2通过激活EＲα磷酸化进而提高FOSL1表达来增强MMP表达以及细胞的运动能力(迁移等)。

5、总结与展望

综上所述，影响子宫内膜容受性的因素非常多。在小鼠模型上，许多分子对内膜容受性和胚胎植入都至关重要，但是关于这些分子是否存在相互作用仍未可知，我们需要更多的研究去理解这些分子的具体机制，从而建立种植窗期的分子调控网络。

E2和P4在子宫内膜多种细胞间的协调相互作用，对于赋予子宫容受性是非常关键的。通过操纵雌孕激素的水平，有可能可以改变或者延长WOI的时间以改善辅助生殖的妊娠结局。此外，解剖结构，免疫和代谢的因素也会影响子宫内膜容受性，但若想要进一步应用这些发现，仍需更多临床大型随机对照研究去验证。

对于子宫内膜容受性的评估一般从子宫形态和组织学角度出发，但这种方法存在一定的局限性，且易受操作人员的主观性影响。最近出现的EＲA的方法是一种有创的检查，对于其能否准确评估内膜容受性仍存在很大的争议，尚且亟需临床试验研究来给出更多证据。

对于寻找更准确可靠的子宫内膜容受性的评估分子，需要大量研究奠定基础，以及及时、有效地进行成果临床转化。相关领域研究专家与临床医者仍需通力合作，为诊断及治疗与子宫内膜容受相关的不孕症寻找新方法。